BNP的心血管作用及臨床應用
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       BNP的心血管作用

       BNP同ANP均是腎素血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的天然拮抗劑,亦抵制后葉加壓素及交感神經(jīng)的保鈉保水、升高血壓作用。BNP同ANP一起參與了血壓、血容量以及水鹽平衡的調節,提高腎小球濾過(guò)率,利鈉利尿,擴張血管,降低體循環(huán)血管阻力及血漿容量,這些均起到維護心功能作用。BNP又不同于A(yíng)NP,ANP主要在心房合成,在心房負荷過(guò)重或擴張時(shí)分泌增加,血漿濃度升高,主要反映肺血管壓力的變化,其他一些激素如抗利尿激素、兒茶酚胺類(lèi)物質(zhì)可直接刺激ANP分泌,因ANP前體儲存于分泌顆粒中,分泌時(shí)分解為ANP,其快速調節主要在激素分泌量多少上進(jìn)行;而B(niǎo)NP主要在心室合成,在心室負荷過(guò)重或擴張時(shí)增加;因此反映心室功能改變更敏感、更具特異性,因BNP前體并不儲存于分泌顆粒,BNP的合成與分泌的快速調節在基因表達水平上進(jìn)行。

       BNP對心功能的診斷價(jià)值

       心衰是多種疾病的終末階段,心衰可分急性心衰(AHF)和慢性心衰(CHF),CHF根據紐約心臟病協(xié)會(huì )(NYHA)心功能分級分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級。Ⅰ級心功能實(shí)際上無(wú)臨床心衰癥狀,可稱(chēng)為左室功能不良(LVD)。慢性心衰急性失代償時(shí)癥狀與急性心衰相似。臨床診斷心衰的可靠性很差,特別是初級保健機構。心超聲是診斷心功能不全最有用可靠的非創(chuàng )傷的方法。在英國被懷疑為新的心衰病例每年有12萬(wàn)人。很難對如此大量患者都進(jìn)行心超聲診斷?;贐NP與心功能的密切關(guān)系,許多研究人員做了大量的工作以探討它的臨床應用。在CHF的病理生理改變及診斷中,BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等報道CHF患者血漿BNP濃度較正常升高,且與心衰嚴重程度呈正比,比較正常組和CHF組之間的心臟及血漿BNP水平,發(fā)現正常人心室BNP含量為心房的7.2%,整個(gè)心臟的30%,CHF患者則分別上升為22%、52%,正常人血漿BNP濃度約0.9±0.07fmol/ml,BNP/ANP值約0.16±0.02,而不同程度CHF患者(NYHA分級Ⅰ~Ⅳ)的BNP濃度:Ⅰ級約為14.3±1.8fmol/ml;Ⅱ級約68.9±37.9fmol/ml;Ⅲ級約155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ級約267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ級患者中血漿BNP/ANP值分別為1.44、1.72,BNP較正常增加200~300倍,而ANP只有20~30倍,由此認為CHF患者心室合成和分泌BNP增加是導致血漿BNP升高的部分原因,且隨心衰嚴重程度增加。Selvais等認為BNP在診斷CHF及其嚴重度時(shí)優(yōu)于A(yíng)NP,他們將正常人、具有正常左室射血分數(LVEF)的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP濃度進(jìn)行比較,發(fā)現重度心衰(NYHAⅢ~Ⅳ級)BNP濃度(205±143pg/ml)明顯高于輕度心衰(NYHA~Ⅱ)濃度(51±28pg/ml)(p<0.001),BNP區別CHF與正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力優(yōu)于A(yíng)NP(p<0.01),而且BNP濃度與LVEF的相關(guān)性?xún)?yōu)于A(yíng)NP(rBNP=-0.59,rANP=-0.30,p<0.05),在判定CHF程度時(shí)又強于LVEF(p<0.05),認為BNP可用于對門(mén)診心血管病人進(jìn)行診斷。

       目前關(guān)于BNP的臨床研究主要集中在左室功能障礙(LVD)方面,這里的左室功能指收縮功能。無(wú)論正常人還是LVD患者,BNP均主要由左室心肌細胞合成分泌,進(jìn)入小靜脈回流至室間隔靜脈通過(guò)冠狀竇進(jìn)入循環(huán),其分泌主要由左室壁張力進(jìn)行調節,LVD的嚴重程度與其分泌正相關(guān),外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。

       目前中、重度LVD依據臨床檢查較容易診斷,而輕度LVD(NYHA分級Ⅰ級)卻很難做到,但對LVD的確診很重要,尤其對哪些心肌梗死后恢復正常的患者,靜息狀態(tài)下或運動(dòng)后3分鐘測量血漿BNP、ANP等肽類(lèi)激素及cGMP濃度均高于正常對照組,但只有BNP具有顯著(zhù)統計學(xué)意義,且通過(guò)ROC曲線(xiàn)分析,發(fā)現BNP在靜息及運動(dòng)后曲線(xiàn)下面積分別為0.70、0.75,對正常與LVD地鑒別能力明顯優(yōu)于A(yíng)NP及cGMP等,是利鈉肽系統對LVD的最佳標記物。黃彥生等報道將BNP和N-ANP聯(lián)合檢測更適于診斷LVD,他們通過(guò)放射性核素門(mén)控心血池顯像篩選LVD及CHF患者,并選取心功能正常的健康人作對照,結果LVD組的血漿BNP(98.72±48.96ng/L)和N-ANP(1382.25±549.51ng/L)水平顯著(zhù)高于對照組(分別為39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L,p<0.05和p>0.001),卻顯著(zhù)低于CHF組(分別為150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L,p<0.05和p>0.001);血漿BNP>75.00ng/L時(shí),診斷LVD的敏感性為91%,特異性為94%;血漿N-ANP >923.00ng/L時(shí),診斷LVD的敏感性為75%,特異性為94%,認為BNP和N-ANP可用來(lái)診斷LVD,以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L為診斷指標樣適合。

       越來(lái)越多的文獻支持在心肌梗死(MI)后測定BNP。這不僅可識別有無(wú)左心收縮功能不全,而且在判斷左室重構和死亡危險方面可能優(yōu)于心超聲診斷。在臨床實(shí)際工作中,BNP還有助于將心衰引起的氣喘和其它原因引起的氣喘區分開(kāi)。正常BNP幾乎可以除外左心功能不全引起的氣喘。

 

什么是腦鈉肽
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       腦鈉肽,主要由心臟分泌的利尿鈉肽家族的一員,由32個(gè)氨基酸殘基組成的多肽。因其首先在豬腦中發(fā)現,故名。能調節血壓和血容量的自穩平衡,并有利尿作用。

       腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)又稱(chēng)B型利鈉肽(B-type Natriuretic Peptide)、腦利鈉肽,是繼心鈉肽(ANP)后利鈉肽系統的又一成員,由于它首先是由日本學(xué)者Sudoh等于1988年從豬腦分離出來(lái)因而得名,實(shí)際上它主要來(lái)源于心室。BNP具有重要的病理生理學(xué)意義,它可以促進(jìn)排鈉、排尿,具較強的舒張血管作用,可對抗腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的縮血管作用,同ANP一樣是人體抵御容量負荷過(guò)重及高血壓的一個(gè)主要內分泌系統。心功能障礙能夠極大地激活利鈉肽系統,心室負荷增加導致BNP釋放。

 

Lp-PLA2與冠心臟病的研究證據
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       研究提示隨Lp-PLA2水平升高,冠心病和卒中風(fēng)險增加,尤其是老年人和無(wú)癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化疾病人群。32項前瞻性研究包括79036患者的薈萃分析納入了無(wú)血管性疾病、穩定性血管疾病和急性血管疾病30d的患者,結果顯示Lp-PLA2水平均與冠心病和血管性死亡呈線(xiàn)性對數相關(guān)。校正常規危險因素后,Lp-PLA2水平對冠心病、缺血性卒中、血管性死亡、非血管性死亡的風(fēng)險比分別為1.11 (1.07~1.16)、1.14 (1.02~1.27) 、1.13 (1.05~1.22)、1.10 (1.03~1.18)。

       1.無(wú)癥狀高危人群:Lp-PLA2對不同性別預測冠心病的價(jià)值不同。

       WOSCOPS 研究入選6000例血脂異常的男性,該研究的巢式病例對照分析顯示,校正已知心血管危險因素和其他炎癥指標后,Lp-PLA2水平升高的患者發(fā)生心血管病事件的RR為1.18(95%CI 1.05~1.33) [8] ,Lp-PLA2水平在最高四分位數的患者冠心病風(fēng)險增加2倍。單因素分析顯示CRP、白細胞計數、纖維蛋白原和Lp-PLA2水平均與心臟事件危險相關(guān),但是CRP和白細胞計數僅在最高水平與事件相關(guān),而各不同水平Lp-PLA2均與心臟事件相關(guān)。但以女性為研究對象的WHS研究發(fā)現Lp-PLA2水平與LDL-C相關(guān)(R=0.51),接受雌激素替代治療者最低。校正其他危險因素后,Lp-PLA2水平不能預測心血管事件(冠心病、非致死性心肌梗死和卒中),但hs-CRP 水平與事件相關(guān)。這可能與患者接受雌激素替代治療相關(guān)。

       Lp-PLA2水平可預測健康中年人群冠心病的風(fēng)險。ARIC研究入選了12819例健康中年人,經(jīng)過(guò)6年隨訪(fǎng)608例發(fā)生冠心病事件患者Lp-PLA2和CRP水平均高于對照組,Lp-PLA2最高四分數患者危險比為1.78[95%CI1.33~2.38],LDL-C水平較低患者(<3.38mmol/L)的Lp-PLA2和CRP水平均與冠心病事件相關(guān),二者同時(shí)升高風(fēng)險最高。 

       Lp-PLA2是老年人冠心病風(fēng)險的獨立預測因子。Rancho Bernardo研究對無(wú)冠心病史的1077 名老年社區居民隨訪(fǎng)16 年,與最低四分位數相比,較高Lp-PLA2 水平預測冠心病風(fēng)險的危險比分別為1.66、1.80 和1.89(p 均< 0.05)。校正CRP 與其它冠心病風(fēng)險因素后仍然有意義。

       由于Lp-PLA2主要與LDL結合,調脂藥物對Lp-PLA2影響最大,他汀類(lèi)藥物能顯著(zhù)降低Lp-PLA2血漿水平。PRINCE研究 顯示氟伐他汀治療12周后,與安慰劑比較治療組Lp-PLA2含量下降22.1%;Lp-PLA2含量變化與LDL-C水平變化呈中等程度正相關(guān)。 [11] 而非諾貝特可提高HDL相關(guān)的Lp-PLA2。他汀治療可影響Lp-PLA2的預測價(jià)值。JUPITOR 研究發(fā)現在隨機治療前測定的Lp-PLA2水平與LDL-C水平中等程度相關(guān),瑞舒伐他汀組Lp-PLA2水平分別下降33%,LDL-C下降48.7%。安慰劑組患者Lp-PLA2水平與心血管事件相關(guān),而他汀治療組患者Lp-PLA2水平不能預測心血管病事件風(fēng)險。

       2. 穩定性冠心病:Lp-PLA2 水平可預測冠心病患者心血管事件復發(fā)風(fēng)險。

       PEACE研究入選了3766例穩定性冠心病患者,隨訪(fǎng)4.8年后,隨Lp-PLA2 水平升高,復合心血管病事件(心血管死亡、心肌梗死、冠狀動(dòng)脈血運重建術(shù)、心絞痛住院或卒中)發(fā)生率明顯升高;且Lp-PLA2水平是非致死性心血管病事件的獨立危險因素。Brilakis等研究中504例接受冠狀動(dòng)脈造影患者的Lp-PLA2水平與病變程度相關(guān) [12] ,且Lp-PLA2升高與心血管事件的高發(fā)生率相關(guān)。Ludwigshafen危險和心血管健康研究顯示,2454例經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)的冠心病患者的Lp-PLA2水平與LDL-C、ApoB 水平和非HDL-C水平高度相關(guān),而與hs-CRP和纖維蛋白原無(wú)關(guān)。此外,Lp-PLA2水平與冠心病嚴重程度和病變支數相關(guān)。在未經(jīng)他汀治療患者中,Lp-PLA2水平與冠心病風(fēng)險明確相關(guān)。

       3.急性冠脈綜合征(ACS)

       動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂是導致急性血栓事件的主要機制,Lp-PLA2是導致斑塊易損性增加的重要原因。對一組頸動(dòng)脈內膜剝脫術(shù)患者研究顯示,發(fā)生心血管事件患者的頸動(dòng)脈斑塊中Lp-PLA2水平較高。朱雁洲等分析ACS、穩定性冠心病及非冠心病者hs-CRP、Lp-PLA2 和血管內超聲組織學(xué)特征,結果hs-CRP 和 Lp-PLA2 水平均與粥樣斑塊組織壞死的面積大小呈正相關(guān)。 [13] 支持Lp-PLA2 是易損斑塊的炎癥標志物。

       ACS急性期患者Lp-PLA2水平與預后相關(guān)性研究結果并不一致。PROVE-IT TIMI22研究亞組分析發(fā)現急性期后30d測定的Lp-PLA2是獨立于LDL和CRP的預后指標。一項社區急性心肌梗死患者的研究提示急性期測定的Lp-PLA2與1年死亡率相關(guān),提示Lp-PLA2可能不受急性炎癥事件的影響,而是血管炎癥的特異性指標。

       但來(lái)自2項急性心肌梗死患者的前瞻性研究(FRISC Ⅱ和GUSTOⅣ)后續分析顯示,盡管ACS患者Lp-PLA2水平較健康對照組較高,但與已知的危險因素相關(guān)性較弱,且與ACS患者事件復發(fā)無(wú)關(guān)。同樣,MIRACLE研究中ACS患者入選時(shí)基線(xiàn)測定的Lp-PLA2水平與主要終點(diǎn)事件無(wú)關(guān)。同時(shí)發(fā)現,阿托伐他汀明顯降低Lp-PLA2水平,可溶性PLA2與死亡相關(guān)。

       NOMAS研究連續檢測心肌梗死前后Lp-PLA2水平變化,與hs-CRP上升的趨勢不同,Lp-PLA2水平在急性期后呈逐漸下降趨勢(每年5%),由梗死前的平均233 ng/ml下降至平均153.9 ng/ml,Lp-PLA2含量受LDL-C水平的影響。加拿大的一項研究觀(guān)察ACS急性期(48h)含量【(143.13±60.88)ng/ml】明顯高于恢復期(12周)【(88.74±39.12)ng/ml】,而穩定性冠心病【(121.72±31.11)ng/ml】也較ACS恢復期高。

       綜上,ACS患者Lp-PLA2水平與心血管病事件相關(guān)性結果并非一致,可能與ACS事件后Lp-PLA2的動(dòng)態(tài)變化有關(guān)。其他原因還包括:人種不同導致Lp-PLA2基因多態(tài)性差異,測定時(shí)間窗不同,測定方法不同,不同研究的基線(xiàn)Lp-PLA2水平差別較大。

 

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2Lp-PLA2的生物學(xué)特性
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       Lp-PLA2是磷脂酶超家族中的亞型之一,也被稱(chēng)為是血小板活化因子乙酰水解酶,由血管內膜中的巨噬細胞、T細胞和肥大細胞分泌。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中Lp-PLA2表達上調,并且在易損斑塊纖維帽的巨噬細胞中強表達。Lp-PLA2可水解氧化 低密度脂蛋白ox-LDL中的氧化磷脂,生成脂類(lèi)促炎物質(zhì),如溶血卵磷脂和氧化游離脂肪酸,進(jìn)而產(chǎn)生多種致動(dòng)脈粥樣硬化作用,包括內皮細胞死亡和內皮功能異常,刺激粘附因子和細胞因子的產(chǎn)生。這些物質(zhì)可通過(guò)趨化炎癥細胞進(jìn)一步產(chǎn)生自我強化的循環(huán),生成更多促炎物質(zhì)。

       釋放到血液循環(huán)中的Lp-PLA2主要與富含載脂蛋白(Apo)B的脂蛋白結合,低密度脂蛋白(LDL)占80%,其余與高密度脂蛋白(HDL)、脂蛋白a[Lp(a)]和極低密度脂蛋白(VLDL)結合。在動(dòng)脈粥樣硬化性疾病患者中,Lp-PLA2水平與LDL亞組分水平呈正相關(guān)。

 

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